近日，我所本草物质科学研究室（2800组群）朴海龙研究员与南京大学甘振继教授合作，揭示了组蛋白甲基转移酶MLL4作为增强子调控因子，通过限制腺苷一磷酸激酶（AMPK）介导的能量分解及控制骨骼肌代谢效率以维持全身能量稳态的新机制。该研究系统解析了不同营养状态下骨骼肌利用表观遗传调控网络分解能量的机理，阐明了MLL4-AMPK通路在骨骼肌能量开关中的核心作用，为肥胖和2型糖尿病防治提供了新思路。
肥胖和2型糖尿病多与能量摄入长期超出消耗有关，而骨骼肌是机体最大的“燃料消耗炉”，对全身糖脂代谢影响突出。本研究发现，在小鼠骨骼肌中特异性敲除MLL4，可提高能量消耗，抵抗高脂饮食诱导的肥胖，同时改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。进一步机制研究表明，MLL4通过调控腺苷一磷酸（AMP）代谢相关基因表达，降低细胞内AMP水平，从而抑制AMPK激活、限制燃料氧化分解；当MLL4缺失时，AMPK通路被解除“刹车”，促进骨骼肌由“储能型”向“燃烧型”转变。
研究团队还通过药理学干预证实，抑制AMP代谢通路的小分子Pentostatin可激活AMPK、提高肌肉能量代谢并缓解高脂饮食相关代谢紊乱，提示靶向MLL4-AMPK轴有望成为防治肥胖及相关代谢性疾病的新策略。
相关成果以“Enhancer regulator MLL4 controls skeletal muscle metabolic efficiency by limiting AMPK-mediated fuel catabolism”为题，发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。（文/冯婷泽 图/杨力坤）
