我所生物分子模拟应用研究取得重要进展

  近日,我所李国辉研究员团队(1106组)与中科院上海生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究员团队合作,通过分子动力学模拟的手段,阐明了代谢小分子抑制肺癌转移的分子机制,相关结果以共同通讯作者的形式发表于《自然》(Nature)杂志上。

  尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖脱氢酶(UGDH)可以将尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)转化为尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA);Hu抗体R(HuR)可结合并稳定Snail mRNA。杨巍维团队实验发现了UGDH磷酸化后可与HuR相互作用,导致HuR的抑制作用被减弱,同时Snail mRNA的表达量增加,促进了肺癌细胞的转移。在UDP-Glc与HuR结合时,Snail mRNA就不能与HuR结合,使得Sail mRNA衰变,大大降低了肺癌的转移。但是,仅依据实验无法在分子层面上阐明UDP-Glc是如何抑制肿瘤转移的。

  为了回答这一关键科学问题,李国辉和楚慧郢副研究员运用分子动力学模拟的方法,针对UGDH底物及产物两种代谢小分子与HuR结合的分子机制进行大规模理论计算研究,发现UDP-Glc和UDP-GlcUA两者均与HuR结合,而且二者结合位点都与mRNA与HuR的结合位点重合,但UDP-Glc与HuR的结合自由能要强于UDP-GlcUA,这与实验测量完全一致;正是由于UGDH结合HuR后催化UDP-Glc转化为UDP-GlcUA,而UDP-GlcUA与HuR的结合较弱,因此降低了HuR的抑制。基于分子动力学模拟对结合起主要贡献的残基分析,理论计算预测了N134等是对小分子结合贡献的残基,实验上对上述位点突变的结果表明突变会造成两种代谢小分子结合能力降低,与理论预测结果一致。这一发现,首次从分子层面对UGDH与HuR的结合会促进肺癌转移,以及UDP-Glc可抑制肺癌转移进行了理论解析,为肺癌转移新机制以及肺癌转移控制的新药研发提供了坚实的理论依据。

  该研究工作得到国家杰出青年科学基金的资助。(文/图 楚慧郢、李国辉)

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